Primárne a sekundárne imunodeficience

Martin Hrubiško, OKIA OÚSA, Bratislava

Imunitná nedostatočnosť (imunodeficiencia) je chorobný stav, ktorý vzniká ako následok poruchy niektorej zložky imunitného systému. Významnou, nie však jedinou úlohou imunitného systému (IS) je ochrana organizmu pred infekciou, rovnako dôležité je rozlíšenie vlastného a cudzieho, zdravého a chorého, ako aj tolerancia neškodného resp. pre život dôležitého. Z uvedených funkcií IS vyplývajú klinické prejavy imunodeficiencií:  zvýšená náchylnosť k infekcii, a tiež zvýšený výskyt autoimunitných, alergických a malígnych prejavov/ochorení (1).

Infekcie – v závislosti od typu a závažnosti poruchy – sa vyskytujú významne častejšie ako u zdravých jedincov a môžu byť spôsobené aj neobvyklými mikroorganizmami, priebeh býva väčšinou závažný, zdĺhavý, odpoveď na antibiotickú liečbu je často nedostatočná. Infekcie sa môžu vyskytnúť v ktorejkoľvek časti tela, obvyklé sú zápaly prínosových dutín, priedušiek, pľúc, infekcie kože a podkožia, uropoetického a alebo zažívacieho systému (1).

Primárne imunodeficiencie (PID) sú veľkou rôznorodou skupinou (v súčasnosti sa rozlišuje už vyše 500 ochorení), ktorých príčinou sú vrodené, geneticky podmienené poruchy štruktúry a funkcie jednej alebo viacerých zložiek imunity. V dôsledku týchto porúch imunitný systém nefunguje správne a neplní svoje úlohy. Incidencia PID sa odhaduje na 1 prípad na 10 000 obyvateľov, jednotlivé druhy PID nie sú zastúpené rovnako – až na výnimky ide o vzácne (niektoré až raritné) choroby, v súhrne však  tvoria významnú skupinu chorôb. PID postihujú asi dvakrát častejšie chlapcov ako dievčatá, pretože mnohé z génov, ktoré sú príčinou primárnych imunodeficiencií sa nachádzajú na chromozóme X. Niektoré PID sú relatívne mierne, iné sú vážne, potenciálne fatálne. Väčšinou sa diagnostikujú v detstve, môžu však byť rozpoznané až v dospelosti, napr. bežná variabilná imunodeficiencia (CVID). Výskyt najčastejšej PID – vrodenej deficiencie IgA protilátok – je 1 : 500, našťastie však táto PID nespôsobuje vo väčšine prípadov žiadne klinické problémy. Všetky ostatné PID sú však viac/menej závažnými chorobami, v prípade ak sa adekvátne neliečia s možným smrteľným vyústením. Druhá najčastejšia PID je spomínaný CVID – vyskytuje sa 1:50 až 1:75 -tisíc, nasledujú X viazaná agamaglobulinémia a závažná kombinovaní imunodeficiencia (SCID) s výskytom 1:100000. Stovky ďalších PID sú ešte vzácnejšie (1).

Každoročne sa objavujú nové genetické poruchy vedúce k PID. Pôvodne pomerne jednoduché delenie PID (poruchy špecifickej protilátkovej  a/alebo bunkovej imunity, poruchy komplementu a poruchy fagocytózy) sa ostatné roky dynamicky mení, medzinárodná únia imunologických spoločností pravidelne publikuje update delenia. Aktuálne sa rozlišuje až 9 kategórií PID: 1. Imunodeficiencie postihujúce bunkovú aj protilátkovú imunitu (viac typov vrodených porúch T a B lymocytov); 2. Kombinované poruchy imunity s asociovanými alebo syndrómovými črtami (rôznorodá skupina porúch T a B lymfocytov, ktoré sa kombinujú s ďalšími vrodenými poruchami ako napr. kongenitálna trombocytopénia, poruchy opráv DNA, instabilita centromér, defekty týmusu, hyper-IgE syndróm, abnormality tváre, dysplázia kostí, dyskeratóza, ektodermálna dysplázia, poruchy metabolizmu vitamínu B12 a/alebo folátu, poruchy kalciových kanálov a ďalšie); 3. Dominantne protilátkové poruchy (ide o najčastejšie PID ktoré sa delia podľa konkrétnej poruchy B-lymfocytov, resp. triedy imunoglobulínov, zvyčajne sa komplikujú autoimunitnými a malígnymi chorobami); 4. Choroby z imunitnej dysregulácie (veľká skupina PID rôznych kategórií spôsobená genetickými abnormalitami postihujúcimi kontrolu imunitnej odpovede, patria sem o.i. poruchy regulácie T-buniek, familiárna hemofagocytická lymfohistiocytóza, autoimunitný lymfoproliferatívny syndróm, rôzne poruchy interleukínov vrátane interferónopatií a ďalšie); 5. Kongenitálne defekty počtu a/alebo funkcie fagocytov (neutropénie – napr. defekt elestázy, poruchy pohyblivosti fagocytov – napr. porucha adhézie, porucha respiračného vzplanutia a ďalšie, najznámejšou z týchto porúch je chronická granulomatóza, ďalšími sú poruchy monocytov či NK buniek); 6. Poruchy vrodenej imunity vedúce k zvýšenej vnímavosti k špecifickej infekcii (vnímavosť k mykobakteriózam, salmonelám, k infekcii spôsobenej HPV, HSV, k ťažkým virózam ako napr. STAT-1/2-deficiecnia, predispozícia k invazívnej hubovej infekcii, chronická mukokutánna kandidóza, defekty Toll receptorov a ich signalizačných dráh, vrodená izolovaná asplénia a ďalšie); 7. Autoinflamačné choroby (pestrá škála spôsobená abnormálnou stimuláciou vrodených imunitných mechanizmov, ktorá sa delí na poruchy s poruchou inflamazómu ako napr. familiárna mediteránna horúčka, deficiencia mevalonát-kinázy, chladový autoinflamačný syndróm a ďalšie, alebo bez defektu inflamazómu, ako poruchy receptoru pre TNF, Blauov syndróm a ďalšie); 8. Poruchy/deficiencie komplementového systému (deficiencie jednotlivých zložiek komplementovej kaskády C1-C9 a defekty komplementových regulačných faktorov ako sú C1-inhibítor, faktory B, D, H); 9. Fenokópie vrodených porúch imunity (nejde o klasickú vrodenú imunodeficienciu, ale o PID spôsobený poruchami získanými behom života ako sú rôzne somatické genetické mutácie alebo autoprotilátky napádajúce niektorú zo zložiek imunity) (2, 3).

Príčinnou liečbou môže byť transplantácia krvotvorných buniek, ktorá vlastne postihnutému jedincovi „daruje“ nový IS. Inou príčinnou liečbou by mohla byť génová terapia, táto oblasť je však ešte stále v oblasti vedy-výskumu. Novo sa pri viacerých PID uplatňuje biologická liečba, najmä v skupine autoinflamačných chorôb. V prípade nedostatočnej tvorby protilátok je základom liečby imunoglobulínová substitučná liečba. Svoje nezastupiteľné miesto má stále antibiotická profylaxia (1).

Sekundárne imunodeficiencie (SID) vznikajú u jedincov, ktorých imunitný systém bol spočiatku plne funkčný, ale následkom vonkajších vplyvov došlo k jeho oslabeniu. Vznikajú teda následkom inej základnej choroby, prípadne jej liečby. Najčastejšou príčinou býva infekcia (najmä vírusová, typickým príkladom je HIV), ďalej sa uplatňuje vek, stav výživy (podvýživa, ale aj výrazná obezita), chronické choroby (diabetes mellitus, chronické srdcové, obličkové či pečeňové zlyhávanie a p.), určitý typ liečby (najmä imunosupresíva, chemoterapia, niektoré biologiká, rádioterapia, ale aj iné). Pretože sa SID vyskytujú naprieč všetkými medicínskymi odbormi, pacientov so SID by mali vedieť rozpoznať všetci lekári. Okrem klinických imunológov sa so SID častejšie stretajú lekári z odborov hematológia a transfúziológia (onkohematologické diagnózy), klinická aj radiačná onkológia (malígne nádory), reumatológia (autoimunitné systémové spojivové choroby), dermatovenerológia (autoimunitné a autozápalové choroby), gastroenterológia (autoimunitné nešpecifické črevné zápaly, malabsorpčné syndrómy), pneumológia a ftizeológia (chronická obštrukčná choroba pľúc, ťažká astma). Nezastupiteľnú úlohu má pri vyhľadávaní pacientov so sekundárnou imunodeficienciou všeobecný lekár. Všetci lekári mimo odboru KIA by pri podozrení na SID mali realizovať základné vyšetrenia ako krvný obraz, bežné markery zápalu (špecialisti ako hematológ, onkológ, internista, reumatológ, pneumológ aj vyšetrenie celkovej hladiny imunoglobulínov, po prípadnom zrušení indikačného obmedzenia aj všeobecný lekár) a na základe klinického obrazu a výsledkov uvedených vyšetrení môžu indikovať liečbu, ktorá nie je viazaná predpisom špecialistu alergológa – imunológa. Na druhej strane by práve oni mali zvážiť odoslanie k špecialistovi KIA, ktorý môže indikovať cielené vyšetrenie imunitného profilu a na jeho základe aj špecifickú liečbu SID (4).

SID môže úplne alebo čiastočne ustúpiť spontánne alebo s prispením imunomodulačnej liečby, v niektorých prípadoch však môže byť poškodenie IS trvalé. Najčastejším klinickým prejavom SID je zvýšená frekvencia alebo neobvyklé komplikácie bežných infekcií, prípadne infekcie netypickými patogénmi a tzv. podmienene patogénnymi mikroorganizmami. Najčastejšie sú frekventné infekcie horných a dolných dýchacích ciest a zažívacieho traktu, opakované a komplikované infekcie však môžu postihovať ktorýkoľvek systém. Spektrum klinických prezentácií SID je pestré, v závislosti na vyvolávajúcej príčine a vnímavosti organizmu. Ako príklad možno uviesť SID následkom liečby systémovými kortikoidmi alebo inej imunosupresívnej liečby – miera imunitnej nedostatočnosti závisí na dávke liečiva, dĺžke podávania a prítomnosti sprievodných chorôb. Vzhľadom k príčinnému vzťahu k iným chorobám sa SID najčastejšie vyskytujú u starších ľudí, môžu sa však vyskytnúť v ktoromkoľvek veku (4).

Čo sa týka liečby, základom má byť liečba základnej príčiny – choroby ktorej následkom SID vznikla, úprava dávok/zmena/vynechanie imunosupresívnej liečby, uplatňuje sa samozrejme tiež antibiotická profylaxia (menej často ako pri PID) a najmä substitúcia imunoglobulínov. Keďže nejde o primárnu poruchu IS, viac ako pri PID sa uplatňuje imunomodulačná liečba (bakteriálne lyzáty, prenosové faktory, inozín-pranobex, azoximér bromid, fytofarmaká, vybrané kombinácie minerálov, vitamínov a antioxidantov) (4).

V oblasti primárnej a sekundárnej imunodeficiencie máte k dispozícii nasledujúce produkty spoločnosti Takeda: