liekmi ADVATE a ADYNOVI a poskytuje vašim pacientom odhady hladiny FVIII.
Referencia: 1. myPKFiT Používateľská príručka pre zdravotníckych pracovníkov; Shire; 2018.
Edukačný webinár TAKEDA – 9. 11. 2021
Dlhodobá účinnosť a bezpečnosť rurioktokogu alfa pegol v liečbe pacientov s hemofíliou A.
Autor: MUDr. Adriana Kazimírová
Téma webinára bola dlhodobá účinnosť a bezpečnosť rurioktokogu alfa pegol v liečbe pacientov s hemofíliou A. Touto zaujímavou problematikou nás previedla MUDr. Ivana Plameňová z KHaT Jesseniovej lekárskej fakulty v Martine.
Začiatok prezentácie patril zadefinovaniu, čo vlastne produkty rFVIII s predlženým biologickým polčasom sú. Aby boli produkty označené za prípravky s predĺženým biologickým polčasom (EHL), vychádzajúc z analýzy publikovaných dát, musia splniť všetky 3 zadefinované kritéria: 1. sú vyrábané technológiou predlžujúcou biologický polčas 2. musia splniť kritérium „ biodiferencie“ v porovnaní so štandardnými rFVIII u väčšiny pacientov: t. j. dolná hranica 90% CI (interval istoty) pre AUC ratio je vyššia ako cut-off pre bioekvivalenciu a po 3. pomer biologických polčasov hodnoteného EHL produktu vs. štandardného prípravku dosahuje hodnotu ≥ 1,3. Predĺženie biologického polčasu sa dá dosiahnuť rôznymi spôsobmi. Klasické spôsoby sú regulácia klírensu pomocou pegylácie alebo recykláciou proteínov s pomocou použitia fúznych proteínov. Metódy, ktoré vedú k miernemu predĺženiu biologickému polčasu využívajú zvýšenie väzby von Willebrandovho faktora, napr. jednoreťazcový FVIII alebo sialyzácia povrchových glykánov. Ako uviedla MUDr. Plameňová jednotlivé EHL produkty sú rôzne, na základe rôznych technológii použitých pri výrobe. Napríklad pri oktokogu alfa je to sialyzácia, pri turoktokogu je to glykopegylácia, pri rurioktokogu je to naviazanie polyetylenglykolu. Pri efmoroktokogu je to fúzia na Fc fragment. Pri porovnávaní štandardných a rFVIII EHL produktov sa hodnotí bioekvivalencia. Bioekvivalenčné okno je od 80-125%. Tieto kritéria spĺňajú len turoktokog alfa pegol, domoktokog alfa pegol, efmoroktokog alfa pegol a rurioktokog alfa pegol. Ďalej sa porovnával pomer biologického polčasu rFVIII s predlženým účinkom voči biologickému polčasu štandardného koagulačného rFVIII, t. j. half-life ratio, ktoré má byť viac ako 1,3. Túto podmienku opäť nesplnili všetky zvažované faktory. Rurioktokokog alfa pegol spĺňa túto podmienku (1,51), a tiež toto kritérium splnili domoktokog alfa pegol, turoktokog alfa pegol a efmoroktokog alfa, kým 1-reťazcový lonoktokog alfa toto kritérium nespĺňa.
EHL produkty umožňujú flexibilné dávkovanie v závislosti od preferencií lekára a pacienta. Umožňujú buď zníženie frekvencie podávania injekcií FVIII pri dosiahnutí rovnakých cieľových hladín ako pri použití štandardného FVIII, alebo pri rovnakej frekvencii injekcií EHL, dosiahnutie vyšších minimálnych cieľových hladín a teda lepšiu ochranu pred krvácaním. Podľa MUDr. Plameňovej pre aktívnych pacientov je vhodné zachovať rovnakú frekvenciu podávania a podávaním EHL zabezpečiť vyššie minimálne hladiny a takto ich lepšie chrániť pred krvácaním. Rurioktokog alfa pegol je teda podľa odborných kritérií tzv. „pravý“ EHL produkt, lebo spĺňa všetky 3 stanovené kritéria produktu EHL. Vyrába sa z pôvodnej molekuly oktokogu alfa, čo je rekombinatný ľudský proteín FVIII s plnou dĺžkou reťazca aminokyselín. Rurioktokog alfa pegol je pegylovaná verzia, ktorej biologický polčas je predĺžený 1, 4 – 1, 5 x. Priemerná expozícia FVIII (AUC) je potom 1,9 x vyššia v porovnaní s oktokogom alfa, čo významne zlepšuje ochranu pacientov pred krvácaním.
Následne MUDr. Plameňová prešla k predstaveniu štúdie CONTINUATION, dôkazová štúdia potvrdzujúca dlhodobú účinnosť a bezpečnosť rurioktokogu alfa pegol pri profylaxii a liečbe krvácavých epizód u predtým liečených pacientov. Táto štúdia prebehla od 10/2013 do 3/2018. Zahŕňala 216 pediatrických aj dospelých pacientov, ktorým bol podávaný produkt buď v režime fixnej dávky 2 x týždenne cca 45 – 50 IU/kg alebo PK (farmakokinetikou) riadeným dávkovaním do 80 IU/kg. Pacienti mohli z jedného typu dávkovania prechádzať do iného typu dávkovania. Primárnym cieľom bolo hodnotenie bezpečnosti – vznik inhibičných protilátok a z pohľadu účinnosti sa hodnotila celková ročná miera (ABR) spontánnych krvácaní. Sekundárne ciele účinnosti boli viaceré – celková hodnota ABR spontánnych aj traumatických, ďalej celková hemostatická účinnosť pri liečbe krvácaní, počet infúzií potrebných na liečbu krvácania, dĺžka intervalov medzi krvácaniami a spotreba rurioktokogu alfa pegol na profylaxiu krvácania, hodnotenie kvality života samotnými pacientami pomocou dotazníkov. Sekundárne ciele z hľadiska bezpečnosti boli výskyt nežiadúcich účinkov a imunogenicita produktu – teda vznik väzobných protilátok proti FVIII, PEG alebo CHO. Štúdiu dokončilo 187 pacientov. Priemerná hodnota ABR (všetkých krvácaní) bola pred vstupom do štúdie u pacientov na profylaktickej liečbe 1,6 a na on-demand 28 krvácaní /rok. Pacienti boli hodnotení aj podľa veku a počtu cieľových kĺbov. Výsledky účinnosti – pri fixnom dávkovaní 2 x týždenne bol rozsah ABR spontánnych krvácania v priemere 1,2 , nižšia miera krvácaní sa pozorovala pri PK- riadenom dávkovaní – v priemere 0,96. Výsledky účinnosti (ABR) z pohľadu primárneho cieľa sú najnižšie u PK riadeného dávkovania rurioktokogu alfa pegol. Ak sa nevyskytlo žiadne spontánne krvácanie predlžoval sa interval na podávanie 1 x á 5 dní alebo až na á 7 dní. Hodnoty ABR boli všeobecne nižšie naprieč celým spektrom pacientov aj dávkovacích režimov. Profylaxia rurioktokogom alfa pegol bola spojená u väčšiny pacientov aj so zlepšením cieľových kĺbov. Na konci štúdie malo 0 cieľových kĺbov 96 zo 110 (87,3%) pacientov. Priemerné pozorovanie pacienta trvalo 2,2 roka a priemerný počet expozičných dávok vyšiel na 195,4. Ako zdôraznila MUDr. Plameňová to je dôležité z hľadiska hodnotenia bezpečnosti a možného vývoja inhibítora. Žiaden z 204 pacientov nevyvinul neutralizujúce protilátky. Žiadne závažné nežiaduce účinky neboli vyhodnotené ako súvisiace s liečbou rurioktokogom alfa pegol. Sledovaný bol výskyt nežiaducich účinkov lieku aj v súvislosti s pegyláciou, avšak neboli popísané ako závažné, len veľmi mierneho alebo mierneho stupňa.
MUDr. Plameňová svoju prezentáciu ukončila zhrnutím kľúčových vedeckých záverov tejto štúdie, ktoré dokumentujú trvalú účinnosť rurioktokogu alfa pegol, bez ďalších alebo neočakávaných bezpečnostných rizík. U žiadneho pacienta sa nevyvinuli inhibičné protilátky, pacienti liečení PK – riadeným režimom dosiahli najnižšie riziko ABR spontánnych krvácaní. Pre niektorých pacientov (ak sa nevyskytli počas 6 mesiacov žiadne spontánne krvácania) môže byť prospešný predĺžený interval profylaktických infúzií každých 5 alebo až 7 dní.
Nasledovala diskusia. Osobnú praktickú skúsenosť s použitím rurioktokogu nemala MUDr. Plameňová ani diskutujúca MUDr. Kazimírová. MUDr. Plameňová má pacienta na inom produkte s predlženým biologickým polčasom, ktorý má nižšie dávkovanie ako v štúdii a podávanie len 1 x do týždňa. Je na profylaxii pre anamnézu prekonaného krvácania do mozgu. Dávkovanie je prispôsobené pacientovi a jeho životnému štýlu. Jej ďalší pacient na liečbe FVIII- jednoreťazcovým FVIII, teda na „ nepravom“ EHL produkte, má vďaka predlženému klírensu koagulačného faktora, oveľa menej krvácavých epizód, respektíve žiadne spontánne krvácanie oproti minulosti, keď bol na liečbe štandardným koagulačným faktorom VIII. V diskusii odznelo, že EHL produkty majú svoje miesto u pacientov so zlým žilovým prístupom (deti, ale aj aj starší pacienti s opotrebovanými žilami), ktorí majú kľudnejší spôsob života a môžeme u nich natiahnuť interval podávania. Alebo aj aktívni pacienti, ktorým udržaním vyšších minimálnych hladín umožníme bezpečnejšie fungovanie a menšie riziko krvácania. Je fajn, že sa veda pohýna dopredu. Je tiež pravda, že by sme od EHL čakali ešte viac, ešte dlhší biologický polčas. MUDr. Kazimírová spomínala pacienta, ktorý by benefitoval z predĺženia intervalu podávania faktora, čo by umožnilo lepšiu adherenciu pacienta k liečbe. Profylaxia priniesla do života hemofilikov zásadnú zmenu. Ak sú od detstva pravidelne vedení, tak sú výsledky vynikajúce, bez komplikácií, deformít. V diskusii zaznela aj otázka, koľkí pacienti na SK sú na rurioktokogu alfa pegol. Je ich celkovo 10, výborne sa majú pacienti u MUDr. Tamásza, ktorí výrazne profitujú z prechodu na EHL. Ďalej sa diskusia viedla ohľadom zabezpečenia i. v. prístupu. Deti sú pichané vždy jednorazovo, i. v. porty používajú v Martine len u pacientov s inhibítorom. Nasledovala výmena informácií ohľadom spolupráce s ortopédmi. MUDr. Plameňová pochválila spoluprácu s ortopédmi vo FN v Martine, ktorí naozaj vedia zabezpečiť ošetrenie aj operačné zákroky u pacientov s hemofilickou artropatiou. Spomenula aj USG vyšetrenie kĺbov u detí, ktoré posielajú na vyšetrenie 1 x á 2roky, vysvetlila postoj k možnosti USG vyšetrenia kĺbov hematológom, odôvodnila skôr potrebu vyšetrenia USG špecialistom/ radiológom. V Prešove v tomto smere spolupráca s ortopédmi zaostáva. Potom v krátkosti diskutujúci prebrali aj spoluprácu so stomatochirurgami, ktorá je na väčších pracoviskách a klinikách veľmi dobrá.
Webinár uzavreli diskutujúci konštatovaním, že MUDr. Plameňová sa výborne zhostila problematiky EHL produktov a svojou prezentáciou dokumentovala, na základe výsledkov štúdie, že bezpečnosť a účinnosť rurioktokogu alfa pegol je dlhodobá.
MUDr. Adriana Kazimírová
Oddelenie hematológie,
Fakultná Nemocnica s Poliklinikou, Prešov
VV-MEDMAT-59037
Dátum prípravy 7. 12. 2021