Edukačný webinár TAKEDA – 25. 2. 2021
Aktuálne znenie odporúčaní WFH a ich význam pre klinickú prax
Autor: MUDr. Viktória Halušková
MUDr. Peter Tamás, PhD., sa v prednáške venoval aktuálnemu zneniu odporúčaní Svetovej federácie hemofílie (WFH) a ich významu v klinickej praxi. Zdôraznil, že prednáška je zameraná len na liečbu hemofílie A u pacientov bez inhibítora.
V úvode v krátkosti predstavil vývoj liečby hemofílie. V prvej polovici 50-tych rokov 20. storočia sa využívali v liečbe hemofílie transfúzie celej krvi, v druhej polovici 50-tych rokov sa začala používať čerstvá zmrazená plazma, následne kryoprecipitát, v 70-tych rokoch sa z plazmy začali vyrábať koncentráty. Nasledoval vývoj plazmatických a rekombinantých faktorov, vrátane tých s predĺženým účinkom, v posledných rokov prebiehajú klinické štúdie s využitím tzv. nefaktorovej liečby, resp. génovej terapie.
Ako liečiť hemofíliu A podľa aktuálnych odporúčaní Svetovej federácie hemofílie?
Tretie vydanie z augusta 2020 je komplexné a voľne dostupné odporúčanie založené na dôkazoch. Zahŕňa diagnostiku, všeobecný manažment hemofílie, manažment komplikácií, vrátane liečby inhibítorov a infekcií .
Vzhľadom na rozsiahlosť publikácie MUDr. Tamás poukázal na hlavné rozdiely v odporúčaniach WFH od roku 2012.
V súčasnej dobe je u hemofilikov športovanie podľa WFH odporúčané, s dôrazom na výber bezkontaktných druhov športov a s optimalizáciou farmakokinetiky. Cieľom je „selfmanagement“, personalizovaná profylaxia s možnosťou vieť zdravý a aktívny život podobný ľuďom bez hemofílie.
V manažmente bolesti sa odporúča podobná analgézia, ako u pacientov bez hemofílie. Oproti odporúčaniam z r. 2012 sa preferuje skríning inhibítora minimálne v 6 – 12 mesačných intervaloch, resp. ak sú známky neefektívnej liečby. Rizikovým ženám sa odporúča genetické poradenstvo s vyšetrením génov F8, F9. Odporúča sa minimálne 1 x ročne vyhodnotiť muskuloskeletálne zdravie a celkový stav pacienta s hemofíliou.
V ďalšej časti sa prednášajúci podrobne venoval problematike profylaxie.
Ideálna pre hemofilika je primárna profylaxia s cieľom predchádzať rozvoju artropatie, preferuje sa začať pred tretím rokom života, resp. pred druhým krvácaním s celoživotným podávaním.
Sekundárna profylaxia zabraňuje vzniku artropatie, začína po druhom krvácaní, zvyčajne po treťom roku života. Nezanedbateľná je terciárna profylaxia, a to u dospelých pacientov s artropatiou, ktorí nedostávali profylaxiu, alebo boli liečení “on demand”, s cieľom spomaliť, resp. zvrátiť priebeh artropatie.
Odporúčanou liečbou sú koncentráty koagulačného faktora VIII. Podľa WFH sú plazmatické aj rekombinanté faktory považované za rovnocenné.
Rekombinanté faktory sú bez rizika prenosu infekcií. Na druhej strane inaktivácia vírusov je aj u plazmatických faktorov na vysokej úrovni, teoreticky však existuje možnosť prenosu doteraz neznámych vírusov, priónov a pod.
Podľa niektorých štúdií rekombinanté faktory môžu zvyšovať riziko vzniku inhibítorov u PUPs /previously untreated patients/.
U predliečených pacientov neexistuje priamy dôkaz, že riziko vzniku inhibítorov je väčšie.
V ďalšej časti MUDr. Tamás referoval dve kazuistiky dospelých pacientov s hemofíliou A, v minulosti liečených, nedostatočnou profylaxiou, s pokročilou hemofilickou artropatiou, s opakovanými spontánnymi krvácaniami, bez inhibítora, s rôznym stupňom fyzickej aktivity, so zlým žilovým prístupom. U oboch v profylaxii použil alfaoktokog, u oboch sa rozhodoval na základe farmakokinetiky, stavu kĺbov a životného štýlu.
Poukázal na úskalia dennej praxe v regióne Gemera: ako realizovať početné odbery /zlý žilový prístup, dlhé časové obdobie, ktoré treba stráviť v ambulancii, časté návštevy ambulancie, finančná náročnosť…/ .
WFH považuje za rovnocenné stanovenie farmakokinetiky, konkrétne pomocou aplikácie myPKFiT , ktorá na základe populačných dát generuje farmakokinetickú krivku pre rôzne dávky podaného faktora. Na stanovenie krivky postačujú dva odbery. Alebo naopak, môžeme týmto spôsobom stanoviť množstvo faktora, ktoré zabezpečí požadovanú maximálnu /peak/ alebo minimálnu /trough/ hladinu faktora pri voľne zadanom časovom intervale dávkovania.
Hladina faktora VIII súvisí s rizikom spontánneho krvácania. Odporúčanie WFH hovorí, že hladina faktora 1% nie je dostačujúca, nechráni pred rizikom spontánneho krvácania. Za bezpečnú je považovaná hladina faktora 3 – 5 %.
Dr. Tamásom prezentovaní pacienti v kazuistikách napriek zlepšeniu kvality života predsa vykazovali spontánne krvácania, sťažovali sa na časté podávanie a zlý žilový prístup.
Cieľ profylaxie hemofílie je zabrániť spontánnemu krvácaniu. Pri individualizácii liečby je okrem farmakokinetiky, životného štýlu, či preferovanej fyzickej aktivity v danom čase dôležitá individualizácia nastavenia liečby podľa farmakokinetickej krivky, typu plánovanej aktivity a fenotypu krvácavosti .
Ďalšia časť prednášky bola venovaná faktorom s predĺženým polčasom účinku /EHL, Extended Half-life Coagulation Products/. Momentálne existujú na trhu dva typy mechanizmu predĺženia polčasu eliminácie. Prvý mechanizmus pôsobí cez naviazanie koagulačného proteínu s Fc fragmentom ľudského imunoglobulínu G1 /IgG1/ alebo s rekombinantým ľudským albumínom, čo vedie k ochrane endocytovaných fúznych proteínov pred lyzozomálnou degradáciou a k ich recyklácii späť do obehu a tým k predĺženiu eliminačného polčasu. Druhou možnosťou je pegylácia faktora VIII naviazaním polyetylénglykolu /PEG/. To vedie k ochrane pred proteolytickou degradáciou a zníženiu clearance z obehu.
Bez ohľadu na spôsob úpravy sa biologický polčas predlžuje cca 1,5-násobne.
Odporúčanie WFH nepreferuje ani jeden z týchto typov mechanizmu predĺženia biologického polčasu. Cieľom použitia EHL je menej časté podávanie, pohodlné pre pacienta resp. rovnaká frekvencia podávania s dosiahnutím vyšších „peak and trough“ hladín podľa potrieb pacienta, životného štýlu a aktivít, krvácavého fenotypu.
V EU EMA odporúča pegylované preparáty až od 12 rokov, v USA FDA schválila ich použitie bez rozdielu veku.
S cieľom zlepšenia manažmentu spomínaných dvoch pacientov MUDr. Tamás predstavil skúsenosti s podávaním EHL, konkrétne pegylovaného rurioktokogu alfa.
U oboch pacientov bola realizovaná farmakokinetická krivka, biologický polčas bol podľa očakávania cca 1,5 násobný, faktor bol podávaný 2 x v týždni s dodržaním bezpečnej hladiny s maximálnym poklesom cca na 3% .
Pacienti boli bez klinického krvácania so zlepšenou kvalitou života, so spomalením artropatie.
Efekt liečby je nutné overiť nielen na základe klinického obrazu. Potrebné sú zobrazovacie metódy. Prístup k nim je v jednotlivých regiónoch často sťažený. Výzvou do budúcnosti je „selfmonitoring“ muksuloskeletálneho zdravia pacienta, nepretržitá komunikácia hemofilika s hematológom pomocou moderných aplikácií s cieľom diagnostiky a liečby akútneho krvácania. Dôležitá je dispenzarizácia v hemofilickom centre, aspoň raz ročne dôkladná kontrola celkového klinického stavu hemofilika multidisciplinárnym tímom /hematológ, ortopéd, fyzioterapeut, stomatológ, psychológ a podobne/ .
Na záver prednášky MUDr. Tamás spomenul možnosti využitia nonfaktorovej liečby.
Emicizumab je humanizovaná bišpecifická protilátka určená na liečbu ťažkej hemofílie A. Nahrádza pôsobenie chýbajúceho koagulačného faktora VIII potrebného na účinnú hemostázu tým, že premosťuje faktor IXa a X, a to aj za prítomnosti inhibítora FVIII. Výhodou je subkutánne podanie raz za dva týždne. Predstavuje účinnú a pohodlnú liečbu hemofílie. Stále prebiehajú štúdie pre potenciálnu trombogenicitu, v klinickom skúšaní boli hlásené prípady trombotickej mikroangiopatie, resp. tromboembólie v súvislosti s podávaním koncentrátu aktivovaného protrombínového komplexu.
Momentálne je emicizumab odporúčaný len pre pacientov s inhibítorom fatora VIII. Pre hemofilikov bez inhibítora sú stále preferované koncentráty koagulačného faktora VIII, či už plazmatické alebo rekombinanté.
MUDr. Viktória Halušková
DFN, Oddelenie detskej onkológie a hematológie, Košice
VV-MEDMAT-41414
Dátum prípravy materiálu: 17. 3. 2021